Nostradamus nacque il 14 o 21 dicembre del 1503 nel sud della Francia: il padre fu Jaume (o Jacques) de Nostredame (commerciante di cereali e ricco notaio), la madre Reynière (o Renée) de Saint-Rémy. Jaume era il primo dei sei figli di Pierre de Nostredame e Blanche de Sainte-Marie. Il nome Pierre de Nostredame venne dato all'ebreo Guy de Gassonet (figlio di Arnauton de Velorges) in occasione della sua conversione al cattolicesimo, probabilmente intorno al 1455. Documenti degli archivi di Avignone e di Carpentras, che spesso fanno riferimento agli ebrei presenti nelle rispettive zone e in altre regioni, suggeriscono la possibilità che l'origine del nome Nostredame sia stato imposto da Pierre de Foix, allora arcivescovo di Arles. Il nonno di Nostradamus, Guy de Gassonet, visse così intensamente la propria conversione da ripudiare la compagna Benastruge Gassonet, restia ad abbandonare l'ebraismo. Resta traccia di alcuni dei fratelli di Michel: Delphine, Jean (ca. 1507-1577), Pierre, Hector, Louis, Bertrand, Jean II (nato nel 1522) e Antoine (nato nel 1523). Della sua infanzia si sa poco: si ritiene sia stato educato dalla bisnonna Jean de St. Rémy, circostanza tuttavia smentita da altre fonti.

A quindici anni Nostradamus entrò all'università di Avignone per conseguire il baccalaureato. Dopo circa un anno, iniziato a studiare matematica, retorica, astronomia e astrologia fu costretto a lasciare l'università poiché questa chiuse a causa della peste. Stando al racconto tradizionale, Nostradamus viaggiò per otto anni alla ricerca di erbe che potessero fungere da rimedi alla peste. Nel 1529, dopo alcuni anni come speziale entrò all'Università di Montpellier per conseguire il dottorato in medicina. Fu espulso poco dopo quando scoprirono il suo passato da speziale, figura espressamente vietata all'interno della struttura universitaria. Il documento di espulsione (BIU Montpellier, Register S 2 folio 87) è oggi conservato nella libreria della università. Tuttavia alcuni dei suoi editori e corrispondenti lo avrebbero in seguito appellato come "dottore". Dopo la sua espulsione, Nostradamus continuò a lavorare presumibilmente come speziale e raggiunse la notorietà creando una pillola rosa che si supponeva proteggesse dalla peste.